康方生物（09926.HK）明星双抗药物依沃西单抗新增适应证获批的利好消息厦门股票配资公司，不仅没有对公司股价构成利好，反而进一步在“带崩”股价。
4月28日，康方生物股价以大跌11.83%报收，问题出现在依沃西单抗的总生存期（OS）数据上，市场认为，在该数据上，依沃西单抗相较“全球药王”K药有临床获益，但未获得统计学显著性。
事情的真相到底如何？
OS数据不及预期？
近日，中国药监局批准了依沃西单抗第二个适应证上市，即单药用于PD-L1阳性（TPS≥1%）的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。
这次获批，是基于依沃西单抗“头对头”帕博利珠单抗（即默沙东的K药）的随机、双盲、对照III期临床研究（AK112-303/HARMONi-2）中获得的显著阳性结果。
康方生物的依沃西单抗是全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双特异性（PD-1/VEGF）抗体新药。默沙东的K药不仅是全球销售额最高的PD-1，同时又是全球药品销售额中最高的药品，被称为“全球药王”，2024年收入达到294.82亿美元。
依沃西与K药在疗效上的“对垒”，从去年5月份以来，就吸引了全球资本市场眼光，因为这关系到，免疫治疗中PD-1的大盘子能否被撬动。
根据康方生物这次披露的研究结果看，依沃西组和帕博利珠组的中位无进展生存期（PFS）分别为11.14个月和5.82个月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治疗组的疾病进展/死亡风险降低49%。
中位无进展生存期是指在临床试验中，50%的患者肿瘤未发生进展（如增大、转移或新病灶出现）或未因任何原因死亡的时间点。从中位无进展生存期看，依沃西的临床获益明显。
伴随着这次获批，康方生物也进一步公布了该新适应证的初步总生存期（OS）数据。
在39%成熟度时进行的总生存期的期中分析（本次分析α分配值仅为0.0001）结果显示，依沃西对比帕博利珠单抗上，可以降低22.3%的死亡风险。
总生存期指从开始治疗到患者因任何原因去世的时间。总生存期被认为是判断肿瘤药疗效的金标准。有观点认为，总生存期上，依沃西单抗相较K药有临床获益，但未获得统计学显著性。
在4月28日上午康方生物召开的线上交流会上，康方生物创始人、董事长夏瑜认为市场的解读“有些偏离问题的本质”。
在会议上，夏瑜回忆了依沃西“头对头”K药的随机、双盲、对照III期临床研究（AK112-303/HARMONi-2）设计初衷。
2014年末，当时国内市场还在比拼PD-1如何能获批上市时，康方生物已在立项双抗药物依沃西单抗项目的研发。
2019年10月，依沃西单抗在澳大利亚实现了首例病例入组；两年后，即2020年10月，依沃西单抗在国内启动了临床研究。
基于国内二期临床试验的结果，2022年，康方生物决定用依沃西单药挑战K药，治疗PD-L1阳性一线非小细胞肺癌，且在当年11月9日完成了首例患者入组。2023年8月26日，该试验完成了398例病人的入组，并在2024年5月30日做了期中分析，并于2024年7月26日开始在国内申报上市。
“2022年时，我们是希望在一线非小细胞肺癌适应证上，可以跟全球最好的治疗方法（K药）进行对比，从而获得一个完全的批准上市，为此，我们也与中国药监部门达成了一致，并最终决定采取中位无进展生存期来做终点评价指标。”夏瑜说。
在默沙东K药研发历史上，有两项研究奠定了其在行业中的地位，一项是KEYNOTE-024研究，该研究是最早发现在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌中，通过PD-L1这一简单指标选择PD-L1表达阳性≥50%的人群进行免疫治疗，可以战胜过去的标准含铂化疗；另外一项是KEYNOTE-042研究，则奠定了K药单药在初治、突变阴性且PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌患者中的治疗地位。
康方生物的AK112-303/HARMONi-2临床研究设计，与K药的KEYNOTE-042研究设计一样，均聚焦的人群是PD-L1表达阳性≥1%，只不过前者对照的是K药，后者对照药是化疗药，但临床终点设计有差别，KEYNOTE-042是根据美国FDA要求选择了总生存期这个终点指标。
“KEYNOTE-042在全球的研究，共纳入了1274个患者，而我们的临床终点是根据中位无进展生存期这个终点来研究的，因此设计的入组患者数量为398个。国家药审中心按照最初的要求，一步一步来审核我们的数据，在最后获批的阶段，他们也要求我们拿出一个OS数据，无论现在数据成熟度多少，他们希望可以看到患者真正的临床获益程度。”夏瑜说，他们这个临床试验不是为了总生存期这个终点设计的，但是一个好的临床，即使不是为了总生存期这个终点设计，也应该被看到，在临床生存上是能获益的，目前的总生存期数据是能够证明病人可以获得显著临床获益。
与“全球药王”的对决还未打完
肺癌是我国发病率与死亡率最高的瘤种，其中八成以上的患者为非小细胞肺癌，免疫治疗的出现，极大改变了非小细胞肺癌临床诊疗实践，为众多患者带来了生存获益的改善。
而K药作为免疫治疗赛道上的王者，多少药物试图与其一决高下。
依沃西单抗的AK112-303/HARMONi-2研究，在中位无进展生存期这个指标上胜出，使得其全球首个在头对头K药的III期临床研究中获得胜出的药物。
有市场人士对第一财经记者表示，依沃西单抗的AK112-303/HARMONi-2临床设计有取巧嫌疑，比如该临床研究的入组人群中，PD-1表达阳性在1%至49%之间的患者数量略高于PD-1表达阳性≥50%的患者，而K药在PD-1表达阳性低的患者获益上不及PD-1表达阳性高的。换言之，依沃西单抗与K药的对决，还不能称得上是强强对决。
在该人士看来，依沃西单抗能否真正撼动K药的地位，还有待康方生物合作伙伴Summit开展的HARMONi-7研究结果。
2022年，通过与康方生物达成高达50亿美元的合作协议，Summit获得了依沃西单抗在美国、加拿大、欧洲和日本开发及商业化的权利。
今年1月份，Summit启动了HARMONi-7全球三期研究，对比的是依沃西单抗和K药用于一线治疗PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌患者的疗效。
“HARMONi-7的临床研究设计符合美国FDA的监管要求，其一，入组的患者的PD-L1表达阳性要大于50；其二，该研究要在总生存期这个指标上获得统计学显著获益。整个临床设计入组患者数量，接近800个，以我们现在的研究取得临床显著获益来看，我们仍非常有信心合作方的研究也会取得成功。”夏瑜亦这样表示。
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林志吟
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